Vitamina C intravenosa en adultos con sepsis en la unidad de cuidados intensivos

Diseño de prueba

En este ensayo internacional, reclutamos pacientes en 35 UCI médico-quirúrgicas para adultos en Canadá, Francia y Nueva Zelanda. El protocolo (disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) se ha descrito anteriormente12,13 y fue aprobado por el comité de ética en cada sitio de ensayo participante.

El ensayo fue financiado por Lotte and John Hecht Memorial Foundation. Nova Biomedical Canada proporcionó glucómetros, tiras reactivas y soluciones de control (StatStrip Express) a los sitios de prueba que los solicitaron. Sin aportes del financiador, los autores fueron responsables del diseño, la planificación y la coordinación del ensayo y del análisis de los datos; todos los autores tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. Los investigadores del sitio, el personal de investigación o los delegados capacitados evaluaron la elegibilidad de los pacientes potenciales y el personal de investigación recopiló los datos. El consentimiento informado fue otorgado por los pacientes o sus representantes legales; después de la aprobación de las autoridades locales, el consentimiento podría obtenerse por teléfono o los pacientes podrían inscribirse con un consentimiento diferido, seguido de un consentimiento informado tan pronto como sea razonablemente posible.

Los autores correspondientes escribieron el primer borrador del manuscrito. Todos los autores garantizan la exactitud e integridad de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.

Pacientes

Los pacientes elegibles eran adultos (≥18 años de edad) que habían estado en la UCI por no más de 24 horas, que tenían como diagnóstico principal una infección comprobada o sospechada y que estaban recibiendo un vasopresor. Los criterios de exclusión incluyeron contraindicaciones para la terapia con vitamina C, recibir vitamina C de etiqueta abierta o muerte esperada o retiro de la terapia de soporte vital dentro de las 48 horas. Los detalles sobre los criterios de inclusión y exclusión se proporcionan en el Apéndice complementario, disponible en NEJM.org.

Aleatorización y tratamiento

Asignamos aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 1:1 para recibir vitamina C o placebo, estratificados según el sitio por medio de un sistema centralizado basado en la Web que utiliza bloques permutados de tamaño variable no revelado. Los pacientes, los médicos, el personal del ensayo y los estadísticos desconocían las asignaciones de los grupos de ensayo.

Los pacientes del grupo de intervención recibieron vitamina C por vía intravenosa en una dosis en bolo de 50 mg por kilogramo mezclada en una solución de 50 ml de dextrosa al 5% en agua o solución salina normal. Las dosis se administraron durante 30 a 60 minutos cada 6 horas durante 96 horas (es decir, 200 mg por kilogramo por día, con un máximo de 16 dosis) mientras los pacientes permanecieron en la UCI. En el grupo de control, los pacientes recibieron una infusión de placebo equivalente (dextrosa al 5 % en agua o solución salina normal). En cada sitio, los farmacéuticos que no estaban involucrados en la atención clínica de los pacientes prepararon las infusiones respectivas de manera no ciega.

Todos los demás aspectos de la atención, incluida la administración de glucocorticoides (incluidos los agentes con efectos mineralocorticoides) y tiamina, se realizaron a discreción de los equipos de tratamiento. Los miembros del personal de investigación local recopilaron datos sobre los resultados de los pacientes hospitalizados y el equipo de gestión central realizó entrevistas telefónicas con los pacientes o sus representantes 6 meses después de la aleatorización. Si los pacientes habían sido dados de alta del hospital antes del día 28, la determinación del resultado primario se completaba en el momento de la entrevista de seguimiento a los 6 meses.

Resultados del ensayo

El resultado primario fue un compuesto de muerte o disfunción orgánica persistente (definida como recibir vasopresores, ventilación mecánica invasiva o nueva terapia de reemplazo renal)14 el día 28 del ensayo. Los resultados secundarios fueron el número de días sin disfunción orgánica en la UCI hasta el día 28; mortalidad a los 28 días y 6 meses; calidad de vida a los 6 meses; insuficiencia orgánica en los días 2, 3, 4, 7, 10, 14 y 28; y biomarcadores de disoxia tisular global (lactato), inflamación (interleucina-1β y factor de necrosis tumoral α) y lesión endotelial (trombomodulina y angiopoyetina-2) en los días 3 y 7. La calidad de vida se evaluó con el uso del European Quality of Life–5 Cuestionario de nivel 5 de dimensión (EQ-5D-5L),15 que evalúa la movilidad, el cuidado personal, las actividades habituales, el dolor o malestar, y la ansiedad o depresión y categoriza cada una de estas dimensiones en cinco niveles que van desde ningún problema hasta problemas extremos. La insuficiencia orgánica se midió mediante la puntuación en el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA),dieciséis que califica la función de seis sistemas de órganos sobre la base de la presión arterial y los requisitos vasopresores, la oxigenación, el recuento de plaquetas, los niveles de creatinina y bilirrubina séricas, y la puntuación en la escala de coma de Glasgow. Evaluamos la gravedad de la enfermedad de los pacientes en el Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II, con puntajes que van de 0 a 71, donde los puntajes más altos indican un mayor riesgo de muerte.

Sobre la base de los posibles efectos adversos asociados con la terapia con vitamina C,17-20 registramos la incidencia de insuficiencia renal aguda en estadio 3,17,18 hemólisis aguda,19 e hipoglucemia20 como resultados de seguridad. Todos los eventos adversos graves inesperados (es decir, aquellos que no se preespecificaron ni se incluyeron como resultados) que el investigador consideró que al menos posiblemente estaban relacionados con un procedimiento del ensayo se informaron al centro coordinador del ensayo dentro de las 24 horas y posteriormente se investigaron y se informaron al junta de monitoreo de datos y seguridad y a Health Canada, el departamento gubernamental responsable de la política de salud canadiense.

Análisis estadístico

Sobre la base de los resultados de un ensayo clínico con una población similar,21 anticipamos que el riesgo de muerte a los 28 días o disfunción orgánica persistente en el grupo de control sería de aproximadamente 50%. Por lo tanto, la inscripción de 385 pacientes por grupo proporcionaría al ensayo un poder del 80 % para detectar una diferencia absoluta entre grupos de 10 puntos porcentuales en el riesgo de este resultado con una tasa de error de tipo I bilateral (alfa) de 0,05. Para tener en cuenta la retirada del consentimiento y la pérdida durante el seguimiento, planeamos inscribir a 400 pacientes por grupo. El 23 de abril de 2020, el comité directivo notificó a la junta de monitoreo de datos y seguridad y a Health Canada que a los pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) que cumplieron con los criterios de elegibilidad se les ofrecería participar en el ensayo. Inflamos el tamaño de la muestra para garantizar que el ensayo incluyera el número previsto originalmente de pacientes sin infección por SARS-CoV-2.

El análisis primario se realizó en la población por intención de tratar para evaluar la superioridad de la vitamina C sobre el placebo, según el grupo de ensayo asignado. Estimamos el cociente de riesgos y el intervalo de confianza del 95 % para el resultado primario en un modelo mixto lineal generalizado con distribución binomial y una función log-link, considerando el lugar del ensayo como un efecto aleatorio.22 En un análisis secundario del resultado primario, ajustamos las características iniciales preespecificadas (edad, sexo, puntaje APACHE II,23 recepción inicial de glucocorticoides y tiempo desde el ingreso en la UCI hasta la aleatorización) utilizando ecuaciones de estimación generalizadas.

En otros análisis secundarios preespecificados, comparamos la mortalidad a los 28 días en modelos ajustados y no ajustados mediante la aplicación de las mismas variables que se usaron en el análisis del resultado primario. Comparamos la supervivencia a los 6 meses usando un modelo de Cox y comparamos el número de días sin disfunción orgánica en la UCI hasta el día 28 usando una función de distribución acumulativa, con la muerte a los 28 días codificada como menos uno. Además, comparamos las puntuaciones de SOFA durante los primeros 7 días utilizando un modelo mixto lineal que incluía el tiempo, la interacción grupal y los biomarcadores según el análisis de datos longitudinales restringidos.24 Para las puntuaciones SOFA después del día 7, evaluamos las diferencias entre grupos en las medias y las puntuaciones imputadas para los pacientes que habían muerto o habían sido dados de alta antes del día 7. Para los resultados de seguridad, informamos el número de cada resultado de seguridad preespecificado (después de la adjudicación en el caso de hemólisis) y eventos adversos graves inesperados en cada grupo de ensayo. Informamos las estimaciones del efecto del tratamiento como cocientes de riesgo o diferencias en las medias o medianas, según corresponda, sin ajuste por comparaciones múltiples.

Los análisis excluyeron a un paciente para el que faltaban datos de resultado después de la retirada del consentimiento para el seguimiento. Realizamos análisis de sensibilidad no ajustados en el mejor de los casos y en el peor de los casos de la muerte como un componente del resultado primario y como un resultado secundario.

La junta de monitoreo de datos y seguridad revisó los resultados de dos análisis intermedios planificados (después de que 248 y 525 pacientes hubieran completado el seguimiento del resultado primario) y recomendó la continuación del ensayo. Los detalles sobre todos los análisis estadísticos se proporcionan en el protocolo.12,13 y el Apéndice Complementario). En el momento de este informe, todos los investigadores del ensayo desconocían los resultados de los análisis intermedios.

Se preespecificaron los análisis de subgrupos del resultado primario según la edad (<65 años o ≥65 años), el sexo, la fragilidad (según una puntuación en la Escala de fragilidad clínica25 de 1 a 4 o ≥ 5), gravedad de la enfermedad (el cuartil del riesgo de muerte predicho sobre la base de la puntuación APACHE II inicial), presencia de shock séptico (definido como el uso de una infusión vasopresora para mantener una presión arterial media de ≥65 mm Hg y la presencia de un nivel de lactato de ≥2 mmol por litro1 versus el uso de infusión vasopresora sola) y el cuartil del nivel inicial de vitamina C (medido por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem). Presumimos que la vitamina C sería más beneficiosa en pacientes de edad avanzada, en aquellos con mayor fragilidad y gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, en aquellos que cumplían criterios estrictos de shock séptico y en aquellos con un nivel inicial de vitamina C más bajo. Después de modificar el protocolo para permitir la inscripción de pacientes con SARS-CoV-2, agregamos un análisis de subgrupos que compara el efecto de la vitamina C en pacientes con y sin SARS-CoV-2 que se basó en la hipótesis de que no hay diferencia en el efecto del tratamiento . Además, evaluamos la credibilidad de los efectos aparentes de subgrupos.26

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