Uso de una supercomputadora para comprender la transmisión sináptica

Resumen: Los investigadores presentan una simulación dinámica molecular de todos los átomos de la fusión de vesículas sinápticas.

Fuente: Centro de computación avanzada de Texas

Pensemos por un segundo en el pensamiento, específicamente, la física de las neuronas en el cerebro.

Este tema ha sido el interés de toda la vida de José Rizo-Rey, profesor de Biofísica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.

Nuestros cerebros tienen miles de millones de células nerviosas o neuronas, y cada neurona tiene miles de conexiones con otras neuronas. Las interacciones calibradas de estas neuronas son de lo que están hechos los pensamientos, ya sea del tipo explícito, un recuerdo distante que emerge, o del tipo que se da por sentado, nuestra conciencia periférica de nuestro entorno a medida que nos movemos por el mundo.

“El cerebro es una asombrosa red de comunicaciones”, dijo Rizo-Rey. “Cuando una célula se excita con señales eléctricas, se produce una fusión de vesículas sinápticas muy rápida. Los neurotransmisores salen de la célula y se unen a los receptores del lado sináptico. Esa es la señal y este proceso es muy rápido”.

Cómo exactamente estas señales pueden ocurrir tan rápido, menos de 60 microsegundos o millonésimas de segundo, es el foco de un intenso estudio. También lo es la desregulación de este proceso en las neuronas, lo que provoca una gran cantidad de afecciones neurológicas, desde el Alzheimer hasta la enfermedad de Parkinson.

Décadas de investigación han llevado a una comprensión profunda de los principales actores de las proteínas y los grandes rasgos de la fusión de membranas para la transmisión sináptica. Bernard Katz recibió el Premio Nobel de Medicina de 1970 en parte por demostrar que la transmisión sináptica química consiste en una vesícula sináptica llena de neurotransmisores que se fusiona con la membrana plasmática en las terminaciones nerviosas y libera su contenido en la célula postsináptica opuesta.

Y el antiguo colaborador de Rizo-Rey, Thomas Südhof, ganó el Premio Nobel de Medicina en 2013 por sus estudios sobre la maquinaria que media en la liberación de neurotransmisores (muchos con Rizo-Rey como coautor).

Pero Rizo-Rey dice que su objetivo es comprender la física específica de cómo ocurre el proceso de activación del pensamiento con mucho más detalle. “Si puedo entender eso, ganar el Premio Nobel sería solo una pequeña recompensa”, dijo.

Recientemente, usando la supercomputadora Frontera en el Centro de Computación Avanzada de Texas (TACC), uno de los sistemas más poderosos del mundo, Rizo-Rey ha estado explorando este proceso, creando un modelo de átomos multimillonario de las proteínas, las membranas y su entorno y ponerlos en movimiento virtualmente para ver qué sucede, un proceso conocido como dinámica molecular.

escribiendo en eLife en junio de 2022, Rizo-Rey y sus colaboradores presentaron simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos de la fusión de vesículas sinápticas, lo que permitió vislumbrar el estado cebado. La investigación muestra un sistema en el que varias proteínas especializadas están “cargadas por resorte”, esperando solo el suministro de iones de calcio para desencadenar la fusión.

“Está listo para lanzarse, pero no lo hace”, explicó. “¿Por qué no? Está esperando la señal de calcio. La neurotransmisión se trata de controlar la fusión. Desea tener el sistema listo para fusionarse, de modo que cuando entre el calcio, puede suceder muy rápido, pero aún no se está fusionando”.

Configuración inicial de las simulaciones de dinámica molecular diseñadas para investigar la naturaleza del estado cebado de las vesículas sinápticas. Crédito: José Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

El estudio representa un regreso a los enfoques computacionales para Rizo-Rey, quien recuerda haber usado la supercomputadora Cray original en la Universidad de Texas en Austin a principios de la década de 1990. Luego pasó a utilizar principalmente métodos experimentales como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear durante las últimas tres décadas para estudiar la biofísica del cerebro.

“Las supercomputadoras no eran lo suficientemente poderosas para resolver este problema de cómo ocurría la transmisión en el cerebro. Así que durante mucho tiempo usé otros métodos”, dijo. “Sin embargo, con Frontera, puedo modelar 6 millones de átomos y realmente tener una idea de lo que está pasando con este sistema”.

Las simulaciones de Rizo-Rey solo cubren los primeros microsegundos del proceso de fusión, pero su hipótesis es que el acto de fusión debería ocurrir en ese momento. “Si veo cómo empieza, los lípidos empiezan a mezclarse, entonces pediré 5 millones de horas [the maximum time available] en Frontera”, dijo, para capturar el chasquido de las proteínas cargadas por resorte y el proceso paso a paso mediante el cual ocurre la fusión y la transmisión.

Rizo-Rey dice que la gran cantidad de computación que se puede aprovechar hoy en día es increíble. “Tenemos un sistema de supercomputadora aquí en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas. Puedo usar hasta 16 nodos”, dijo. “Lo que hice en Frontera, en lugar de unos meses, hubiera tomado 10 años”.

Invertir en investigación básica, y en los sistemas informáticos que respaldan este tipo de investigación, es fundamental para la salud y el bienestar de nuestra nación, dice Rizo-Rey.

“Este país tuvo mucho éxito debido a la investigación básica. La traducción es importante, pero si no tienes la ciencia básica, no tienes nada que traducir”.

Ver también

Esto muestra las estructuras asimétricas del cerebro.

Sobre esta noticia de investigación en neurociencia computacional

Autor: Aarón Dubrow
Fuente: Centro de computación avanzada de Texas
Contacto: Aaron Dubrow – Centro de Computación Avanzada de Texas
Imagen: Crédito de la imagen: José Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

Investigacion original: Acceso abierto.
“Simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos de complejos de sinaptotagmina-SNARE-complejina que unen una vesícula y una bicapa lipídica plana” por Josep Rizo et al. eLife


Resumen

Simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos de complejos Synaptotagmin-SNARE-complexin que unen una vesícula y una bicapa lipídica plana

Las vesículas sinápticas se preparan en un estado que está listo para la liberación rápida de neurotransmisores sobre Ca2+-unión a Synaptotagmin-1. Este estado probablemente incluye complejos trans-SNARE entre la vesícula y las membranas plasmáticas que se unen a Synaptotagmin-1 y complexins.

Sin embargo, la naturaleza de este estado y los pasos que conducen a la fusión de membranas no están claros, en parte debido a la dificultad de estudiar experimentalmente este proceso dinámico.

Para arrojar luz sobre estas preguntas, realizamos simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos de sistemas que contienen complejos trans-SNARE entre dos bicapas planas o una vesícula y una bicapa plana con o sin fragmentos de Synaptotagmin-1 y/o complexin-1.

Nuestros resultados deben interpretarse con precaución debido a los tiempos de simulación limitados y la ausencia de componentes clave, pero sugieren características mecánicas que pueden controlar la liberación y ayudar a visualizar estados potenciales del complejo Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1 cebado.

Las simulaciones sugieren que los SNARE solos inducen la formación de interfaces de contacto membrana-membrana extendidas que pueden fusionarse lentamente, y que el estado cebado contiene ensamblajes macromoleculares de complejos trans-SNARE unidos a Synaptotagmin-1 C2Dominio B y complexina-1 en una configuración con resorte que evita la fusión prematura de membranas y la formación de interfaces extendidas, pero mantiene el sistema listo para una fusión rápida con Ca2+ afluencia.

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