¿La gonorrea nos dio abuelos?

Resumen: Los investigadores han identificado un conjunto de mutaciones genéticas que protegen contra el deterioro cognitivo en adultos mayores. Un nuevo estudio sugiere que la presión selectiva de patógenos infecciosos como la gonorrea puede haber promovido la aparición de esta variación genética en el Homo sapiens.

Fuente: UCSD

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego encontraron previamente un conjunto de mutaciones genéticas humanas que protegen a los adultos mayores contra el deterioro cognitivo y la demencia.

En un nuevo estudio, publicado el 9 de julio de 2022 en Biología Molecular y Evoluciónse enfocan en uno de estos genes mutados e intentan rastrear su evolución ⁠: cuándo y por qué apareció en el genoma humano.

Los hallazgos sugieren que la presión selectiva de patógenos infecciosos como la gonorrea puede haber promovido la aparición de esta variante genética en Un hombre sabioe inadvertidamente apoyó la existencia de los abuelos en la sociedad humana.

La biología de la mayoría de las especies animales está optimizada para la reproducción, a menudo a expensas de una salud futura y una esperanza de vida más larga. De hecho, los humanos son una de las únicas especies conocidas que viven mucho más allá de la menopausia.

Según la “hipótesis de la abuela”, esto se debe a que las mujeres mayores brindan un apoyo importante en la crianza de los bebés y niños humanos, que requieren más cuidados que los jóvenes de otras especies. Los científicos ahora están tratando de comprender qué características de la biología humana hacen posible esta salud a largo plazo.

Cuando los investigadores compararon previamente los genomas de humanos y chimpancés, encontraron que los humanos tienen una versión única del gen para CD33, un receptor expresado en las células inmunitarias. El receptor CD33 estándar se une a un tipo de azúcar llamado ácido siálico con el que están recubiertas todas las células humanas. Cuando la célula inmunitaria detecta el ácido siálico a través de CD33, reconoce a la otra célula como parte del cuerpo y no la ataca, evitando una respuesta autoinmune.

El receptor CD33 también se expresa en las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía, donde ayuda a controlar la neuroinflamación. Sin embargo, la microglía también tiene un papel importante en la eliminación de las células cerebrales dañadas y las placas amiloides asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Al unirse a los ácidos siálicos en estas células y placas, los receptores CD33 regulares en realidad suprimen esta importante función microglial y aumentan el riesgo de demencia.

Aquí es donde entra en juego la nueva variante genética. En algún lugar a lo largo de la línea evolutiva, los humanos recogieron una forma mutada adicional de CD33 a la que le falta el sitio de unión al azúcar. El receptor mutado ya no reacciona a los ácidos siálicos en las células y placas dañadas, lo que permite que la microglía las descomponga. De hecho, se encontró que niveles más altos de esta variante de CD33 protegen contra el Alzheimer de inicio tardío.

Al tratar de comprender cuándo surgió por primera vez esta variante genética, el coautor principal Ajit Varki, MD, Profesor Distinguido de Medicina y Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego, y sus colegas encontraron evidencia de una fuerte selección positiva, lo que sugiere que algo estaba impulsando el gen evolucione más rápidamente de lo esperado.

También descubrieron que esta versión particular de CD33 no estaba presente en los genomas de los neandertales o los denisovanos, nuestros parientes evolutivos más cercanos.

“Para la mayoría de los genes que son diferentes en humanos y chimpancés, los neandertales suelen tener la misma versión que los humanos, por lo que esto nos sorprendió mucho”, dijo Varki. “Estos hallazgos sugieren que la sabiduría y el cuidado de los abuelos sanos pueden haber sido una importante ventaja evolutiva que teníamos sobre otras especies de homínidos antiguos”.

Varki dirigió el estudio con Pascal Gagneux, PhD, profesor de patología en la Facultad de Medicina de UC San Diego y profesor en el Departamento de Antropología. Los autores dijeron que el estudio proporciona nueva evidencia que respalda la hipótesis de la abuela.

Aún así, la teoría evolutiva dice que el éxito reproductivo es el principal impulsor de la selección genética, no la salud cognitiva posreproductiva. Entonces, ¿qué estaba impulsando la prevalencia de esta forma mutada de CD33 en humanos?

Una posibilidad, sugieren los autores, es que enfermedades altamente infecciosas como la gonorrea, que pueden ser perjudiciales para la salud reproductiva, podrían haber afectado la evolución humana. Las bacterias de la gonorrea se cubren con los mismos azúcares a los que se unen los receptores CD33. Como un lobo con piel de oveja, la bacteria puede engañar a las células inmunitarias humanas para que no las identifiquen como invasores externos.

La bacteria Neisseria gonorrhoeae puede haber impulsado la evolución de variantes genéticas humanas que protegen contra la demencia. Crédito: NIH

Los investigadores sugieren que la versión mutada de CD33 sin un sitio de unión al azúcar surgió como una adaptación humana contra tal “mimetismo molecular” por la gonorrea y otros patógenos. De hecho, confirmaron que una de las mutaciones específicas de los humanos podía abolir por completo la interacción entre la bacteria y el CD33, lo que permitiría que las células inmunitarias atacaran a la bacteria nuevamente.

En conjunto, los autores creen que los humanos inicialmente heredaron la forma mutada de CD33 para protegerse contra la gonorrea durante la edad reproductiva, y que esta variante genética fue posteriormente cooptada por el cerebro por sus beneficios contra la demencia.

“Es posible que CD33 sea uno de los muchos genes seleccionados por sus ventajas de supervivencia frente a patógenos infecciosos en etapas tempranas de la vida, pero que luego se seleccionen secundariamente por sus efectos protectores contra la demencia y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento”, dijo Gagneux.

Los coautores incluyen: Sudeshna Saha, Naazneen Khan, Andrea Verhagen, Aniruddha Sasmal y Sandra Diaz en UC San Diego, Troy Comi y Joshua M. Akey en la Universidad de Princeton, Hai Yu y Xi Chen en UC Davis, y Martin Frank en Biognos AB .

Ver también

Esto muestra un diagrama del estudio.

Fondos: Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvención R01GM32373) y el Fondo Cure Alzheimer.

Sobre esta noticia de investigación en genética y neurociencia evolutiva

Autor: scott la tarifa
Fuente: UCSD
Contacto: Scott La Fee – UCSD
Imagen: La imagen está acreditada a NIH.

Investigacion original: Acceso abierto.
“Evolución de los alelos humanos específicos que protegen la función cognitiva de las abuelas” por Ajit Varki et al. Biología Molecular y Evolución


Resumen

Evolución de los alelos humanos específicos que protegen la función cognitiva de las abuelas

El receptor mielomonocítico CD33 (Siglec-3) inhibe la reactividad inmunitaria innata mediante el reconocimiento del dominio V-set extracelular de los “patrones moleculares autoasociados” (SAMP) que contienen ácido siálico (Sia). Anteriormente mostramos que V-set dominio deficiente CD33El alelo variante, protector contra la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD), se deriva y es específico del linaje homínido.

Ahora informamos múltiples mutaciones de dominio CD33 V-set específicas de hominina. Debido a una mutación de pérdida de función fija específica de homínido en el CMAH gen, los humanos carecen norte-ácido glicoilneuramínico (Neu5Gc), el ligando Sia preferido del CD33 ancestral. El análisis mutacional y las simulaciones MD indican que el cambio fijo en el aminoácido 21 del dominio V-set de hominina y los cambios conformacionales relacionados con His45 corrigieron la pérdida de Neu5Gc al cambiar a norte-Reconocimiento del ácido acetilneuramínico (Neu5Ac).

Mostramos que los patógenos específicos de humanos Neisseria gonorrhoeae y Grupo B Estreptococo se unen selectivamente a huCD33 como parte del mimetismo molecular inmune evasivo de los SAMP del huésped y que esta unión se ve significativamente afectada por la modificación del aminoácido 21.

Además de LOAD-protector CD33 alelos, los seres humanos albergan variantes protectoras de la cognición, derivadas de la población universal, en varios otros loci. Curiosamente, 11 de 13 SNP en estos genes humanos (incluyendo CD33) no son compartidos por genomas de homínidos arcaicos: neandertales y denisovanos.

Presentamos un escenario evolutivo plausible para compilar, correlacionar y comprender el conocimiento existente sobre la evolución de huCD33 y sugerir que la abuela surgió en humanos.

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